作者 | 新浪医药

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导语

根据ARM数据以及clinicaltrials.gov和公司公告，GEN网站近日发布文章并确定了《2019年最有前途的25个基因疗法》榜单，除了即将获得监管批准的Zynteglo和Zolgensma之外，还有其他23个“未来”基因治疗候选疗法，这些疗法在截至2019年第一季度已进入III期临床和/或注册试验。

与去年的榜单一样，每个候选基因疗法都按名称、公司、适应症、机制、后期临床试验和最新动态列出。以下是具体详情：

1、axalimogene filolisbac（AXAL，ADXS11-001）和ADXS-DUAL

公司：Advaxis

适应症：转移性宫颈癌

机制：这2款靶向免疫疗法基于Advaxis公司的技术平台，利用活的减毒李斯特菌（Lm）经生物工程化分泌抗原/佐剂融合蛋白。ADXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。

临床试验：ADXS11-001治疗高危局部晚期宫颈癌处于III期临床（AIM2CERV，NCT02853604），ADXS11-001在机器人手术前接种治疗HPV阳性口咽癌处于II期临床（NCT02002182）。

最新动态：5月15日，FDA取消了之前对AIM2CERV研究的部分叫停，称Advaxis公司满意地解决了“某些AXAL化学、制造和控制（CMC）事项”方面的问题。目前，该公司也正在评估ADXS11-001与默沙东Keytruda、百时美施贵宝Opdivo、阿斯利康Imfinzi的联合用药。

2、AMT-061

公司：uniQure

适应症：B型血友病

机制：AMT-061是由携带有因子IX Padua变异体（Fix-Padua）基因盒的AAV5病毒载体组成。

临床试验：NCT03569891（HOPE-B，III期）；NCT03489291（II期）

最新动态：Uniqure于5月10日公布了最新的临床数据，显示3例患者在接受AMT-061治疗后的6个月内，因子IX（FIX）活性表现出临床显著升高，分别达到正常活性水平的51%、33%和57%。

3、fidanacogene elaparvovec（原名SPK-9001和PF-06838435）

公司：辉瑞

适应症：B型血友病

机制：生物工程化腺相关病毒（AAV）衣壳（蛋白外壳）和一个高活性人凝血因子IX基因。

临床试验：NCT03587116（III期）

最新动态：Spark Therapeutics在去年将SPK-9001研发工作移交给辉瑞。辉瑞于2018年7月启动了一项III期项目，最初开展了一项导入研究旨在评估当前因子IX预防性替代疗法的有效性和安全性，随后对fidanacogene elaparvovec治疗B型血友病进行评估。

4、Generx（alferminogene tadenovec，Ad5FGF-4）

公司：Angionetics，华邦生命健康（中国市场独家授权）

适应症：难治性心绞痛（III期）；心脏X综合征（I/II期）；充血性心力衰竭（I/II期）；烟雾病（IND申请），脑缺血（候选药物选择）

机制：Generx由人成纤维细胞生长因子-4（FGF-4）基因、CMV启动子序列和信号肽组成，包裹在人血清型5腺病毒中。Generx利用Angionetic公司优化的心脏导管技术递送至心脏，通过柯萨奇腺病毒受体与心脏细胞结合，将FGF-4基因递送至细胞内。

临床试验：NCT02928094（AFFIRM，III期）

最新动态：NCT02928094预计将于2019年6月1日启动，预计初步完成日期为2021年6月1日。Angionetic是Gene Biotherapeutics（以前的红杉卡迪姆医药集团有限公司）的控股子公司，但独立运作。去年，Angionetic表示，计划从外部获取资金支持Generx的临床开发和商业化，这可能包括2019年的IPO。

5、GS010

公司：GenSight Biologics

适应症：由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON）

机制：编码人类野生型ND4蛋白的AAV2基因治疗载体

临床试验：NCT02652780（REVERSE，III期）；NCT02652767（RESCUE，III期）；NCT03293524（REFLECT，III期）。

最新动态：5月15日，Gensight公布REVERSE研究96周阳性结果，显示GS010在注射2年后仍然有效。在第96周，GS010治疗眼与基线相比平均改善了-0.308 LogMAR，相当于ETDRS视力表上提高15.4个ETDRS字母或三行。该公司在5月6日公布了72周的积极结果。

6、Instiladrin（nadofaragene firadenovec/Sny3，rAd-IFN/Syn3）

公司：FKD Therapies，辉凌制药

适应症：卡介苗（BCG）-无反应性非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）

机制：非复制型重组腺病毒载体编码干扰素α-2b（IFNα2b）及Syn3（rAd-IFN/Syn3），通过灌注感染邻近肿瘤细胞并在细胞内表达IFNα2b，产生增强的抗肿瘤活性

临床试验：NCT02773849（III期）

最新动态：5月5日，安德森癌症中心Colin Dinney医师公布了BCG治疗无反应NMIBC患者更新的3年期II期研究数据：在后续研究中的34例男性患者中，24例在治疗后3年仍然活着。其他10例，3例死于膀胱癌，7例死于其他原因。辉凌制药去年获得了全球商业化权利的选择权。

7、Lenti-D

公司：蓝鸟生物

适应症：脑部肾上腺脑白质营养不良（CALD）

机制：将患者自身的干细胞进行修饰使其含有功能性拷贝的ABCD1基因，该基因旨在产生功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白（ALDP），之后移植干细胞治疗。

临床试验：NCT03852498（ALD-104，III期）；NCT01896102（Starbeam或ALD-102，II/III期）；NCT02698579（长期随访）

最新动态：5月2日，蓝鸟生物表示，在4月对第一例ALD-104患者进行了治疗。研究主要终点是在第24个月时仍然存活且无6种重大功能性残疾任何一种的患者比例。

8、LYS-SAF302

公司：Lysogene

适应症：粘多糖病IIIA（MPS IIIA），也被称为Sanfilippo A型综合征

机制：AAVrh10病毒含有健康拷贝的N-磺基葡糖胺磺基水解酶（SGSH）基因，通过注射直接施用于脑内，旨在刺激分解硫酸乙酰肝素的酶的产生，从而减缓或阻止疾病进展。

临床试验：NCT03612869（AAVance，II/III期）；NCT02746341（SAMOS，自然史研究）

最新动态：4月29日，LysGene表示，预计将于2020年上半年完成患者招募工作。第一例患者于2018年12月招募，2个月后接受治疗。2018年10月，Sarepta Therapeutics收购了LYS-SAF302的美国和其他欧洲前权利，该疗法使用Regenxbio的NAV AAVRH10载体，这笔交易可能为LysGene带来超过1.25亿美元。

9、Nexagon

公司：Eyevance制药，OcuNexus Therapeutics

适应症：对当前标准护理治疗无反应的持续性上皮缺陷（PED）

机制：天然的、未修饰的寡核苷酸（30-mer），下调关键细胞间隙连接半通道蛋白连接蛋白Connexin43（Cx43）的表达。 Nexagon是在置于隐形眼镜或羊膜下的热凝胶中形成的，以确保与角膜/结膜表面接触，以便有足够的时间将活性药物送入细胞。

临床试验：目前的临床试验详情不可用。Nexagon是8项临床临床试验的主题，其中5项已完成，2项终止，1项撤回。

最新动态：Eyevance公司在2018年10月以未披露价格从Ocnexus获得了Nexagon的全球范围权利，称将为预期今年启动的关键性临床试验提供资金，IIb阶段的研究将评估Nexagon作为热烧伤或化学烧伤导致的PED的潜在治疗方法。

10、NSR-REP1

公司：Nightstar Therapeutics

适应症：无脉络膜症

机制：含有重组人互补DNA（cDNA）的AAV2载体，用于在眼内产生REP1。 NSR-REP1通过手术注射到视网膜下腔给药。

临床试验：NCT03496012（STAR，III期），NCT03507686（GEMINI，II期），NCT03584165（SOLSTICE， 长期随访）

最新动态：Nightstar公司3月4日表示，同意以约8.77亿美元的价格被渤健收购，该交易旨在利用NSR-REP1领导的基因疗法补充渤健的眼科药物管线。5月8日，Nightstar股东批准了这项收购，预计将于6月7日完成。NCT03496012的数据预计在2020年下半年发布。

11、OTL-101

公司：Orchard Therapeutics，大奥蒙德街儿童医院NHS基金会

适应症：腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷（ADA-SCID）

机制：自体、体外、造血干细胞基因治疗。

临床试验：NCT03765632（I期/II期）

最新动态：2月22日，Orchard公布了来自OTL-101新配方注册临床试验20例患者的2年随访数据：在第24个月，接受OTL-101治疗的患者总生存率100%、无事件生存率100%，相比之下，接受造血干细胞移植患者分别为88%和56%。Orchard CMO AndreaSpezzi博士表示，该公司计划在2020年提交BLA申请。

12、OTL-103（原GSK2696275）

公司：Orchard Therapeutics，Ospedale（医院）San Raffaele-Telethon基因治疗研究所（OSR-TIGET）

适应症：Wiskott-Aldrich综合征（WAS）

机制：从骨髓中采集和/或从外周血中动员的自体造血干细胞，用编码WAS的慢病毒载体转导。

临床试验：NCT015462（TIGET-WAS，III期）；NCT03837483（II期）

最新动态：Orchard在3月21日表示，仍按原计划2019年公布NCT015462临床试验中8例患者的3年随访数据，并开始NCT03837483临床试验入组。去年，Orchard从葛兰素史克公司收购了OTL-103。

13、OTL-200（原GSK2696274）

公司：Orchard Therapeutics，OSR-TIGET

适应症：异染性脑白质营养不良（MLD）

机制：用自体CD34+细胞转导含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)互补脱氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒载体。

临床试验：NCT03392987（III期）

最新动态：3月26日，Orchard提供了I期/II期临床试验（NCT0560182）的注册数据：晚期婴儿患者在治疗后2年和3年时的总运动功能评分增加了65和72个百分点，而早期青少年患者则增加了40个百分点。Orchard计划在2020年提交先前计划的监管文件。去年，Orchard从葛兰素史克收购了OTL-200。

14、OXB-301（TroVax; MVA-5T4）

公司：牛津生物医药，伦敦大学学院，英国癌症研究所

适应症：卵巢癌、结肠直肠癌

机制：含有减毒的改良痘苗病毒安卡拉（MVA）作为活性成分的癌症疫苗。OXB-301被设计用于递送5T4癌胚抗原基因，旨在通过刺激免疫系统来破坏癌细胞。

临床试验：NCT01556841（TRIOC，II期）

最新动态：NCT0156841于5月9日完成。2018年9月公布了II期Skopos临床试验（NCT01569919）的结果，显示95.6%的患者产生了针对5T4的细胞或体液免疫反应，满足研究的主要终点（至少64%）。87%的患者表现出疾病控制（其中69.6%显示病情稳定，17.4%部分缓解）。

15、Pexa-Vec（Pexastimogene devacirepvec，JX-594）

公司：SillaJen，Transgene，北京申根药业集团，李氏制药，GC药业

适应症：肝细胞癌

机制：惠氏菌株牛痘病毒直接裂解肿瘤细胞，刺激抗肿瘤免疫。

临床试验：NCT02562755（PHOCUS，III期），NCT03071094（I/II期）

最新动态：Sillajen于3月20日表示，将发行1100亿韩元（9730万美元）可转换债券，用于PEXA-Vec的临床临床试验。研究将评估PEXA-Vec在肝癌、乳腺癌、头颈癌和神经内分泌肿瘤中的作用。Transgene在今年1月表示，预计PHOCUS的初步数据将在今年晚些时候公布，NCT03071094的中期数据也将公布。Transgene拥有PEXA-Vec的欧洲权利。

16、ProstAtak（aglatimagene besadenovec, AdV-tk）

公司：Advantagene（d/b/a Candel Therapeutics）

适应症：前列腺癌、肝细胞癌、胰腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）

机制：ProstAtak基于Advantagene的基因介导的细胞毒性免疫疗法（GMCI）技术平台，由aglatimagene besadenovec和伐昔洛韦组成。最初在肿瘤部位注射的是aglatimagene besadenovec（AdV-tk），这是一种源自腺病毒的基因载体，并被设计用于将源自单纯疱疹病毒的胸苷激酶（tk）基因传递给靶细胞。然后靶组织和细胞产生TK蛋白。

临床试验：NCT01436968（PrTK03，III期），NCT02768363（ULYSSES，II/III期），NCT03313596（III期）

最新动态：4月1日，Advantagene（以Candel Therapeutics名义开展业务）完成了由Northpond Ventures牵头的价值2250万美元的C系列优先股融资。Candel在3月21日表示已经为NCT03576612临床试验的第一例高级别胶质瘤患者注射了药物。

17、RT-100（AC6基因转移）

公司：Renova Therapeutics

适应症：心力衰竭和射血分数降低（HFrEF）

机制：RT-100在心脏导管插入过程中直接输注心脏供血动脉。编码人AC6的基因通过改良的腺病毒载体传递，该病毒载体可以进入细胞，但不能自我复制（Ad5.hAC6）。

临床试验：NCT03360448（III期）

最新动态：截至2018年12月18日发布在clinicaltrials.gov上的最新更新，NCT03360448尚未招募患者。进一步的更新不可用。

18、SPK-8011

公司：Spark Therapeutics（计划被罗氏收购）

适应症：血友病A

机制：利用AAV-LK03衣壳的生物工程化腺相关病毒（AAV）载体

临床试验：NCT0303533（I期/II期）；NCT03432520（长期随访研究）；NCT03876301（前瞻性、观察性研究）

最新动态：Spark公司去年将SPK-8011推进至III期临床。2018年12月，Spark公布了一项正在进行的I/II期临床试验的12例受试者的最新初步数据，显示从载体输注4周后开始，3种剂量的受试者出血量减少了94%，FVIII输注量减少了95%。

19、Toca 511（vocimagene amiretrorepvec）和Toca FC

公司：Tocagen，ApolloBio

适应症：复发性高级别胶质瘤（II/III期）；转移性实体瘤，包括结直肠癌、肾细胞癌、黑素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌（I期）；新诊断的高级别胶质瘤（临床前）

机制：由2部分组成的癌症免疫治疗。 Toca 511是一种注射型逆转录病毒复制载体（RRV），编码前体激活酶胞嘧啶脱氨酶（CD）。 Toca FC是前体药物5-氟胞嘧啶（5-FC）的口服缓释制剂，当它遇到CD时，被转化为5-氟尿嘧啶（5-FU）。

临床试验：NCT02414165（Toca 5，II/III期），NCT02576665（Toca 6，I期），NCT02598011（Toca 7，I期）。

最新动态：4月，Tocagen提供了临床前数据，显示Toca 511/Toca FC与替莫唑胺或环磷酰胺联合治疗后生存率增加。Tocagen表示，研究结果支持计划进行的II/III期NRG-BN006临床试验，该临床试验旨在评估TOCA 511/TOCA-FC联合标准护理治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者。NRG-BN006预计将于2019年下半年开始招募患者。

20、Valoctocogene Roxaparvovec（原BMN 270）

公司：BioMarin制药

适应症：血友病A

机制：AAV-因子VIII载体

临床试验：NC03370913（BMN270-301或GENER8-1，III期）；NC03392974（BMN270-302，也称为GENER8-2；III期）

最新动态：Biomarin于4月25日表示，NCT0337913有望在2019年第三季度全面入组。该公司已经招募了需要寻求潜在加速批准的子集受试者，这是FDA去年发布的血友病基因治疗产品指南草案所规定的一种途径。

21、VB-111（ofranergene obadenovec）

公司：Vascular Biogenics，作为VBL Therapeutics运营；NanoCarrier（日本权利）

适应症：实体瘤，包括复发性铂耐药卵巢癌（III期）

机制：靶向抗癌基因生物制剂，每2个月静脉输注一次。 VB-111是通过VBL的血管靶向系统（VTSTM）开发而成。该机制将肿瘤血管系统的阻断与抗肿瘤免疫应答相结合。

临床试验：NCT03398655（OVAL，III期）

最新动态：Vascular公司3月28日表示，OVAL将继续招募患者，预计在年底前公布中期疗效。今年下半年，该公司还将与美国国家癌症研究所（NCI）开展一项III期临床试验，将VB-111联合检查点抑制剂治疗结肠癌。

22、VGX-3100

公司：Inovio制药，ApolloBio

适应症：与HPV-16和HPV-18感染相关的宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL，III期）、外阴和肛门癌前病变（II期）

机制：用于治疗由HPV引起的癌前和癌症的免疫疗法；VGX-3100是第一个针对HPV相关宫颈癌前病变的免疫疗法。使用ASPIRE（抗原特异性免疫应答）技术，VGX-3100包含针对HPV 16型、18型的E6、E7蛋白的DNA质粒。VGX-3100采用CELLECTRA5PSP电穿孔技术肌肉注射。

临床试验：NCT03185013（REVEAL 1，III期），NCT03721978（REVEAL 2，III期）

最新动态：Inovio于5月16日联合Qiagen宣布将共同开发一款诊断测试，以确定对VGX-3100最有反应的患者。Inovio在3月4日已经启动了第2项研究，计划于2021年提交BLA，这是第一个针对宫颈非典型增生女性患者的免疫疗法。今年晚些时候，Inovio预计NCT036808、NCT03499795和NCT03180684将产生II期中期成果。

23、VM202

公司：ViroMed，北京诺西兰生物技术公司，Reyon Pharmaceutical

适应症：痛性糖尿病周围神经病（DPN，美国和韩国）；糖尿病慢性非愈合性缺血性足溃疡（美国）；严重肢体缺血（中国）；肌萎缩性侧索硬化（ALS，美国）；急性心肌梗塞（韩国）

机制：设计用于表达HGF（肝细胞生长因子）2种亚型HGF728和HGF723的DNA药物

临床试验：NCT0263522（VMNHU-003，III期）；NCT02427464（VMDN-003，III期）；NCT03363165（Hi-Pad，II期）；NCT03404024（VMCAD-002，II期）

最新动态：在3月29日致投资者的一封信中，Viromed首席执行官Sunyoung Kim表示，到2025年，将有三款临床前候选药物中的一种补充或取代VM202，达到III期阶段。2月1日，Kim称公司将在今年夏天获得VM202治疗PDPN的首个III期临床试验的结果。

24、Zolgensma（原AVXS-101）

公司：AveXis（诺华子公司）

适应症：脊髓性肌萎缩症（SMA）

机制：使用腺相关病毒（AAV9）载体技术将人SMN基因的功能性拷贝递送至患者自身细胞的细胞核中。该基因旨在补充细胞的SMN蛋白质的产量，从而将产量提高到足够的水平。

临床试验：NCT03505099（SPRINT，III期）；NCT03461289（STRIVE-EU，III期）；NCT03306277（STR1VE，III期）

最新动态：Avexis于5月5日宣布了几个临床试验中Zolgensma的阳性数据，包括首个III期SPR1NT临床试验，表明在症状前治疗的SMA患者的运动里程碑成就与正常发育一致。5月8日，Avexis总裁David Lennon博士表示，诺华正在考虑将Zolgensma定价150万-500万美元。

25、Zynteglo (原LentiGlobin, BB305; 编码β(A-T87Q)珠蛋白的自体CD34+细胞）

公司：蓝鸟生物

适应症：输血依赖性β地中海贫血（TDT，又称β地中海贫血），严重镰状细胞病。

机制：将功能性人β-珠蛋白基因体外插入患者自身的造血干细胞，然后进行自体干细胞移植。

临床试验：NCT02906202（Northstar-2或HGB-207，III期），NCT03207009（Northstar-3或HGB-212，III期）

最新动态：蓝鸟生物于3月29日收到了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）对Zynteglo有条件营销授权的积极建议。该公司5月2日表示，预计将在2019年底向FDA提交一份BLA。（新浪医药编译/newborn）

文章参考来源：

25 Up-and-Coming Gene Therapies of 2019

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